Oficina de Reparo de DNA: novos horizontes em câncer e envelhecimento?

Por: Bruno Ghirotto Nunes

O modelo em dupla-hélice da molécula de DNA, tal como o conhecemos atualmente, foi proposto em 1953 por J. Watson e F. Crick e consiste em duas fitas simples de DNA, cuja composição é dada por uma sequência de unidades que se repetem ao longo de cada fita, os nucleotídeos (um grupamento fosfato, um açúcar e uma base nitrogenada). As bases são o “alfabeto” do genoma humano, sendo a sequência de letras formada por elas essencial na manutenção da integridade e função genômicas - adenina (A) pareando-se com timina (T); citosina (C) pareando-se com guanina (G) - e ligam-se entre si por interações químicas, unindo as duas fitas de DNA. Durante a divisão celular, o material genético encontra-se compactado em estruturas enoveladas denominadas cromossomos, todos copiados; a partir daí, as células têm toda a maquinaria para replicar o DNA usando como molde as fitas originais da molécula, garantindo que o mesmo seja distribuído igualmente entre as células-filhas.

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Para os desenvolvedores do modelo da molécula de DNA aceito até hoje, a cadeia que a compunha deveria ser estável; no entanto, em estudos contemporâneos, têm havido diversos questionamentos quanto a essa suposta estabilidade do DNA: mutações nas “letras” que compõem o genoma; radiação UV; radicais livres (potencial oxidativo) e exposição a agentes cancerígenos são exemplos de desestabilização da estrutura da molécula, o que pode ser extremamente prejudicial aos organismos vivos, sobretudo aos seres humanos.

Nesse sentido, um grupo de pesquisadores mapeou e determinou mecanismos de “conserto” destes danos que afetam a integridade e estabilidade da molécula de DNA. Vencedores do Nobel de Química de 2015, o sueco Tomas Lindahl, o turco Aziz Sancar e o americano Paul Modrich desvendaram em suas pesquisas ferramentas moleculares através das quais o DNA consegue reparar lesões e danos prejudiciais à expressão da informação genética nele contida.

A reprodução de células com erros genéticos foi alvo dos estudos de Lindahl, que sempre buscou em suas pesquisas por enzimas de reparo de DNA. O pesquisador constatou que uma fraqueza química na molécula é que a citosina (C) pode sofrer alterações (retirada de grupo amino) e transformar-se em uracila (U), não podendo mais ligar-se à guanina (G); para resolver este problema, o organismo ativa enzimas chamadas glicosilases, que, em conjunto com outras enzimas reconhece e retira a base U do local, substituindo-a por C novamente, por ação da DNA polimerase (enzima que atua fazendo cópias das fitas a partir de moldes pré-existentes) e de enzimas ligases, num processo denominado reparo por excisão de base.

Sancar, em seus estudos, atuou na investigação de como as células desenvolveram mecanismos para reparar lesões causadas por radiações UV. Dentre suas descobertas, destacou-se o reparo por excisão de nucleotídeo: a radiação UV pode induzir duas timinas (T) a ligarem-se entre si incorretamente, a partir daí, enzimas específicas reconhecem o erro e corta duas pontas da fita de DNA, retirando da molécula um fragmento contendo de 12 a 13 nucleotídeos e, por fim, há novamente a atuação das enzimas polimerase e ligase no reparo das fitas à forma original. Falhas congênitas nesse processo podem desencadear xeroderma pigmentosum, uma doença genética em que os afetados são extremamente sensíveis à radiação UV e desenvolvem  câncer de pele logo após longas exposições ao sol. 

Por fim, Paul Modrich, em suas pesquisas, detectou um mecanismo pelo qual as células podem reparar erros que ocorrem durante o processo de divisão celular, o reparo de mismatch (do inglês desemparelhar) da seguinte forma: duas enzimas reconhecem as células desemparelhadas no DNA; uma enzima especial, denominada MutH reconhece grupos metila na fita-molde (única que originalmente os possui); a sequência defeituosa de nucleotídeos é clivada, o “mismatch” é removido e, mais uma vez, atuam a polimerase e a ligase para remodelar as fitas de DNA. Defeitos nesse mecanismo de reparo podem levar o indivíduo a desenvolver câncer de cólon hereditário, por exemplo.

Além dos citados, há ainda vários mecanismos que são responsáveis pelo reparo da informação genética no organismo. A exposição a fatores tóxicos aos genes é constante e leva a alterações na molécula de DNA, muitas vezes irreversíveis. O genoma humano iria entrar em colapso caso não existissem os mecanismos de reparo - o defeito em qualquer componente levaria a uma mudança repentina na informação genética e poderia aumentar o risco de câncer.

Em casos de câncer, a instabilidade da molécula de DNA deve-se ao fato de a grande maioria dos sistemas de reparo não se encontrar em funcionamento, restando alguns poucos funcionais; como resultado, as células ficam cada vez mais dependentes destes escassos mecanismos para reparar seu genoma e manterem-se vivas. Pesquisas recentes de cunho terapêutico têm envolvido o uso de fármacos supressores da maquinaria de reparo que resta nas células cancerígenas, o que permitiria abrandar ou até mesmo abolir o crescimento das mesmas e, assim, tornar-se possíveis combatedores do câncer. Cabe agora investir em pesquisas moleculares dos mecanismos de reparo de DNA e descobrir metodologias paralelas de regulação dos mesmos que possam intervir no desenvolvimento de doenças, com aplicações principalmente na área farmacêutica e no envelhecimento, já que foi constatado que os indivíduos que atingem a longevidade apresentam de fato mecanismos de reparo mais eficientes. 

Que o Nobel seja apenas um incentivo a este tão vasto e fascinante campo de pesquisa!

Informação científica oficial do Nobel (Academia Real Sueca de Ciências):

"http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/advanced-chemistryprize2015.pdf"

Referências artigos originais, disponíveis para assinantes (i. e. Pubmed):

Lahue, R. S, Au, K. G. and Modrich, P. (1989) DNA Mismatch Correction in a Defined System, Science, 245(4914), 160–164.

Lindahl, T. (1974) An N-Glycosidase from Escherichia coli That Releases Free Uracil from DNA Containing Deaminated Cystosine Residues, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71(9), 3649–3653.

Sancar, A. and Rupp, W. D. (1983) A Novel Repair Enzyme: UVRABC Excision Nuclease of Escherichia coli Cuts a DNA Strand on Both Sides of the Damaged Region, Cell, 33(1), 249–260.